Valorisation

Auteurs

Cindy Canivet, Sophie Gourgou-Bourgade, Bertrand Napoléon, Laurent Palazzo, Nicolas Flori, Pierre Guibert, Guillaume Piessen, Dominique Farges-Bancel, Jean-François Seitz, Eric Assenat, Véronique Vendrely, Stéphanie Truant, Geoffroy Vanbiervliet, Philippe Berthelémy, Stéphane Garcia, Anne Gomez-Brouchet,Louis Buscail, Barbara Bournet and The BACAP Consortium

Contexte

Le pronostic du cancer du pancréas reste mauvais malgré les avancées diagnostiques et les traitements par chimiothérapie. Le taux de survie à cinq ans reste inférieur à 11 %. Par conséquent, il y a un besoin urgent de nouveaux traitements pour améliorer significativement le pronostic. De plus, il existe un grand écart en termes de dépistage, de diagnostic précoce et de prévention du cancer du pancréas, dont l'incidence augmente de manière dramatique.

Méthode

La cohorte BACAP est une cohorte prospective multicentrique de cancer du pancréas (adénocarcinome canalaire pancréatique) avec des échantillons cliniques et biologiques multiples.

Centres participants : 15 hôpitaux académiques et privés français

Population d'étude : tout adénocarcinome pancréatique prouvé cytologiquement et/ou histologiquement, quel que soit le stade (résecable, localement avancé ou métastatique) ou le traitement (chirurgie, chimiothérapie palliative, soins de support).

Au moins 1500 patients seront inclus. Les données cliniques collectées comprennent :

- la présentation de la maladie

- les facteurs épidémiologiques et sociaux

- la biologie de base

- la radiologie

- l'échoendoscopie

- le stade

- l’anatomopathologie

- les traitements

- le suivi (y compris biologique et radiologique)

-la survie.

Toutes ces données sont collectées et stockées via un système d'e-CRF dans un centre de données. Les échantillons biologiques et les produits dérivés (c'est-à-dire avant tout traitement) : sang, salive, matériaux d'aspiration à l'aiguille fine guidée par échoendoscopie provenant de la tumeur primaire, biopsie à l'aiguille fine des métastases et tissus réséqués chirurgicalement.

L'ADN et l'ARN sont extraits des matériaux d'aspiration à l'aiguille fine et sont quantifiés et caractérisés pour leur qualité. Le sang total, le plasma et le sérum sont isolés à partir des échantillons de sang. Les tissus congelés ont été spécifiquement alloués à la cohorte. Tous les produits dérivés et la salive sont stockés à − 80 °C.

Principaux objectifs

• centraliser les données cliniques avec plusieurs échantillons biologiques harmonisés en termes de prélèvement, de processus post-prélèvement et de stockage ;
• identifier de nouveaux marqueurs moléculaires pour le diagnostic, le pronostic et éventuellement la réponse prédictive à la chirurgie du cancer du pancréas et/ou à la chimiothérapie.

Discussion

La cohorte BACAP est une base de données cliniques biologique prospective unique qui offre l'opportunité d'identifier des corrélations entre la présence/l'expression d'un large panel de biomarqueurs (ADN, ARN, miARN, protéines, etc.), des données épidémiologiques et sociales, diverses situations cliniques, divers stades et la différenciation de la tumeur, les traitements et la survie.

PMID : 30326968 ; Canivet et al. BMC Cancer (2018) 18:986

Auteur

Corinne Frere, Barbara Bournet, Sophie Gourgou, Julien Fraisse, Cindy Canivet, Jean M. Connors, Louis Buscail and Dominique Farge and the BACAP Consortium

Contexte

Le pronostic du cancer du pancréas reste mauvais malgré les avancées diagnostiques et les traitements par chimiothérapie. Le taux de survie à cinq ans reste inférieur à 11 %. Par conséquent, il y a un besoin urgent de nouveaux traitements pour améliorer significativement le pronostic. De plus, il existe un grand écart en termes de dépistage, de diagnostic précoce et de prévention du cancer du pancréas, dont l'incidence augmente de manière dramatique.

Méthode

La cohorte BACAP est une cohorte prospective multicentrique de cancer du pancréas (adénocarcinome canalaire pancréatique) avec des échantillons cliniques et biologiques multiples ; Centres participants : 15 hôpitaux académiques et privés français ; Population d'étude : tout adénocarcinome pancréatique prouvé cytologiquement et/ou histologiquement, quel que soit le stade (résecable, localement avancé ou métastatique) ou le traitement (chirurgie, chimiothérapie palliative, soins de support). Au moins 1500 patients seront inclus. Les données cliniques collectées comprennent : la présentation de la maladie, les facteurs épidémiologiques et sociaux, la biologie de base, la radiologie, l'échoendoscopie, le stade, l’anatomopathologie, les traitements, le suivi (y compris biologique et radiologique) et la survie. Toutes ces données sont collectées et stockées via un système d'e-CRF dans un centre de données. Les échantillons biologiques et les produits dérivés (c'est-à-dire avant tout traitement) : sang, salive, matériaux d'aspiration à l'aiguille fine guidée par échoendoscopie provenant de la tumeur primaire, biopsie à l'aiguille fine des métastases et tissus réséqués chirurgicalement. L'ADN et l'ARN sont extraits des matériaux d'aspiration à l'aiguille fine et sont quantifiés et caractérisés pour leur qualité. Le sang total, le plasma et le sérum sont isolés à partir des échantillons de sang. Les tissus congelés ont été spécifiquement alloués à la cohorte. Tous les produits dérivés et la salive sont stockés à − 80 °C.

Principaux objectifs

• centraliser les données cliniques avec plusieurs échantillons biologiques harmonisés en termes de prélèvement, de processus post-prélèvement et de stockage ;
• identifier de nouveaux marqueurs moléculaires pour le diagnostic, le pronostic et éventuellement la réponse prédictive à la chirurgie du cancer du pancréas et/ou à la chimiothérapie.

Discussion

La cohorte BACAP est une base de données clinique biologique prospective unique qui offre l'opportunité d'identifier des corrélations entre la présence/l'expression d'un large panel de biomarqueurs (ADN, ARN, miARN, protéines, etc.), des données épidémiologiques et sociales, diverses situations cliniques, divers stades et la différenciation de la tumeur, les traitements et la survie.

PMID : 31843588; Gastroenterology. 2020 Apr;158(5):1346-1358

Auteurs :

David Piquemal , Roman Bruno , Barbara Bournet , Francois Ghiringhelli , Florian Noguier , Cindy Canivet , Aurélie Bertaut , Fabien Pierrat , Ludovic Evesque , Amelia Gamez , Jerome Cros , Emilie Rederstorff , Erwan Petit , Johan Adnet , Angélique Saint , Antoine Drouillard, Emmanuelle Kempf, Emilie Soularue, Julie Vincent, Isabelle Baumgaertner, Audrey Hennequin, Christophe Tournigand, Daniel Lopez Trabada Ataz, Leila Bengrine, Come Lepage, Sylvain Manfredi, Pauline Afchain, Isabelle Trouilloud, Alice Gagnaire, Noelle K LoConte, Jean-Baptiste Bachet

Contexte

L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer à très forte mortalité, et la chimiothérapie constitue un traitement essentiel dans les formes avancées. La gemcitabine reste un composant important de la stratégie thérapeutique, mais il n’existe à ce jour aucun biomarqueur de routine permettant de prédire son efficacité. Des tests prédictifs pourraient aider les cliniciens à choisir la meilleure chimiothérapie de première ligne.

Méthodes

Cette étude est une étude de confirmation d’une signature ARN sanguine, appelée GemciTest. Ce test mesure l’expression de neuf gènes à l’aide de la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) en temps réel. La validation clinique a été réalisée, en deux phases (découverte et validation), sur 336 patients (âge moyen : 68,7 ans ; fourchette : 37–88 ans), à partir d’échantillons sanguins issus de deux cohortes prospectives et de deux biobanques tumorales. Ces cohortes comprenaient des patients atteints de PDAC avancé non préalablement traités, ayant reçu soit un traitement à base de gemcitabine, soit un traitement à base de fluoropyrimidines.

Résultats

Parmi les patients traités par une chimiothérapie à base de gemcitabine, ceux ayant un GemciTest positif (22,9 %) présentaient une survie sans progression (PFS) significativement plus longue [5,3 vs 2,8 mois ; HR = 0,53 (IC 95 % : 0,31–0,92) ; p = 0,023] ainsi qu’une survie globale (OS) supérieure [10,4 vs 4,8 mois ; HR = 0,49 (IC 95 % : 0,29–0,85) ; p = 0,0091]. À l’inverse, chez les patients traités par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, cette signature sanguine n’a montré aucune différence significative sur la PFS ou l’OS.

Conclusions

Le GemciTest a démontré qu’une signature ARN sanguine a le potentiel de contribuer à une thérapie personnalisée du PDAC, avec à la clé de meilleurs taux de survie pour les patients recevant une chimiothérapie à base de gemcitabine en première ligne.

PMID : 37201091; J Gastrointest Oncol. 2023 Apr 29;14(2):997-1007

Auteurs

Thibault B, Ramos-Delgado F, Pons-Tostivint E, Therville N, Cintas C, Arcucci S, Cassant-Sourdy S, Reyes-Castellanos G, Tosolini M, Villard AV, Cayron C, Baer R, Bertrand-Michel J, Pagan D, Ferreira Da Mota D, Yan H, Falcomatà C, Muscari F, Bournet B, Delord JP, Aksoy E, Carrier A, Cordelier P, Saur D, Basset C, Guillermet-Guibert J.

Résumé

Les patients atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) souffrent fréquemment d’une maladie micro-métastatique non détectée. Cette situation clinique bénéficierait grandement d’investigations supplémentaires. Nous avons donc entrepris d’identifier les principaux événements de signalisation qui déclenchent l’évolution métastatique à partir du pancréas. Nous avons recherché une signature génique capable de discriminer un PDAC localisé d’un PDAC métastatique avéré, et avons mis au point un protocole préclinique utilisant l’ADN libre circulant (cfDNA) comme biomarqueur précoce de maladie micro-métastatique, afin de valider l’identification des voies de signalisation clés.

Une approche non biaisée a permis d’identifier, parmi les marqueurs ciblables de la progression de la maladie, la voie PI3K et une signature distinctive d’activation de PI3Kα comme prédictives de l’agressivité et du pronostic du PDAC. Une inhibition pharmacologique ou génétique restreinte à la tumeur de PI3Kα a empêché l’évolution vers une maladie macro-métastatique en bloquant le comportement migratoire des cellules tumorales, indépendamment des altérations génétiques.

Nous avons observé que l’inhibition de PI3Kα modifiait la quantité et la composition des espèces du messager lipidique secondaire PIP3, avec une diminution sélective du PI-3,4,5-P3 C36:2. L’inactivation de PI3Kα dans les cellules tumorales empêchait l’accumulation de macrophages pro-tumoraux CD206-positifs dans les tissus adjacents à la tumeur.

Ainsi, PI3Kα intrinsèque aux cellules tumorales favorise des caractéristiques pro-métastatiques qui pourraient être ciblées pharmacologiquement pour retarder l’évolution vers une maladie macro-métastatique.

PMID : 34033220 ; EMBO Mol Med. 2021 Jul 7;13(7):e13502

Auteurs

Nicolle R, Blum Y, Duconseil P, Vanbrugghe C, Brandone N, Poizat F, Roques J, Bigonnet M, Gayet O, Rubis M, Elarouci N, Armenoult L, Ayadi M, de Reyniès A, Giovannini M, Grandval P, Garcia S, Canivet C, Cros J, Bournet B, Buscail L; BACAP Consortium; Moutardier V, Gilabert M, Iovanna J, Dusetti N

Contexte

L’un des principaux manques dans la prise en charge des patients atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est l’absence de paramètres moléculaires permettant de caractériser les tumeurs et d’adapter les traitements de manière personnalisée.

Méthodes

1. Des xénogreffes dérivées de patients (PDX) ont été obtenues à partir de 76 PDAC consécutifs et classées histologiquement en cinq groupes. Un gradient moléculaire du PDAC (PAMG – PDAC Molecular Gradient) a été construit à partir des transcriptomes de ces PDX, reflétant les cinq groupes histologiques le long d’un gradient continu. La valeur pronostique et prédictive du PAMG a été évaluée dans : deux séries indépendantes (n = 598) de tumeurs réséquées
2. 60 tumeurs avancées obtenues par lavage d’aiguille lors de biopsies guidées par écho-endoscopie (EUS)
3. 28 biopsies de tumeurs métastatiques traitées par mFOLFIRINOX.

Résultats

Une signature transcriptomique unique (PAMG) a été générée, avec une valeur pronostique significative et indépendante. Le PAMG améliore significativement la caractérisation de l’hétérogénéité du PDAC par rapport aux classifications discontinues classiques, comme validé dans quatre séries indépendantes de tumeurs (ex. : 308 PDAC réséqués consécutifs, uHR = 0,321 ; IC 95 % [0,207–0,5] et 60 PDAC localement avancés ou métastatiques, uHR = 0,308 ; IC 95 % [0,113–0,836]). La signature PAMG est également associée à la progression sous traitement mFOLFIRINOX (corrélation de Pearson avec la réponse tumorale : -0,67 ; p < 0,001).

Interprétation

Le PAMG unifie l’ensemble des classifications existantes du PDAC, initiant un changement de paradigme en passant des classifications binaires à une caractérisation plus fine selon un gradient continu.

PMID : 32629389 ; EBioMedicine. 2020 Jul;57:102858

Auteurs

Bardol T, Dujon AM, Taly V, Dunyach-Remy C, Lavigne JP, Costa-Silva B, Kurma K, Eslami-S Z, Cayrefourcq L, Canivet C, Muscari F, Bournet B, Alix-Panabières C.

Contexte

Le cancer du pancréas, principalement représenté par l’adénocarcinome canalaire (PDAC), représente 90 % des cas et constitue la quatrième cause de décès par cancer dans le monde. Son incidence est en nette augmentation. Ce mauvais pronostic s’explique principalement par un diagnostic tardif (environ 70 à 80 % des patients sont diagnostiqués à un stade avancé), une biologie tumorale agressive et une faible sensibilité à la chimiothérapie. Il est donc crucial d’identifier et de développer une signature sanguine simple, réalisable et reproductible (c’est-à-dire une combinaison de biomarqueurs) pour la détection précoce du PDAC.

Méthodes

L’étude PANLIPSY est un essai clinique prospectif, multicentrique, non interventionnel, visant à détecter précocement le PDAC avec une spécificité et une sensibilité élevées, à l’aide d’une approche combinatoire sur des échantillons sanguins. Ces échantillons sont prélevés chez des patients présentant un PDAC résécable, borderline ou localement avancé, ou métastatique, dans le cadre de la cohorte française BACAP 2 (base de données biologiques et cliniques sur le PDAC). Tous les partenaires du consortium BACAP sont éligibles à participer. L’étude inclura 215 patients atteints de PDAC, 25 patients présentant des pathologies pancréatiques bénignes issues de la cohorte PACTOL (PAthologie panCréaTique de TOuLouse), ainsi que 115 témoins sains, pour un total de 355 individus. Les biomarqueurs circulants seront collectés dans un volume total de 50 mL de sang, répartis dans un tube CellSave (10 mL), deux tubes de conservation CELL-FREE DNA BCT® (18 mL) et cinq tubes EDTA (22 mL au total). La préparation des échantillons respectera les recommandations de l’European Liquid Biopsy Society (ELBS). Une particularité de l’étude réside dans l’utilisation de l’intelligence artificielle pour comparer ces biomarqueurs circulants complémentaires issus de la biopsie liquide.

Les objectifs principaux sont les suivants :

1. définir une signature de biopsie liquide incluant les biomarqueurs circulants les plus pertinents
2. valider ce panel multi-marqueurs dans une cohorte indépendante comprenant des témoins sains et des patients atteints de PDAC résécable
3. établir une biobanque unique de biopsies liquides dédiée à l’étude du PDAC.

Discussion

L’étude PANLIPSY est un essai clinique prospectif et non interventionnel unique, réunissant des experts de la biopsie liquide. L’objectif est de développer une signature biologique pour la détection précoce du PDAC, basée sur une détection assistée par intelligence artificielle de biomarqueurs circulants dans les échantillons sanguins (CTCs, ADN tumoral circulant – ctDNA –, vésicules extracellulaires – EVs –, système immunitaire circulant, nucléosomes circulants libres, protéines et microbiote).

PMID : 38853244 ; BMC Cancer. 2024 Jun 10;24(1):709

Auteur

Maulat C, Canivet C, Touraine C, Gourgou S, Napoleon B, Palazzo L, Flori N, Piessen G, Guibert P, Truant S, Assenat E, Buscail L, Bournet B, Muscari F, The Bacap Consortium.

Résumé

La chirurgie reste le seul traitement curatif de l’adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC). Il est donc nécessaire de disposer d’un score prédictif de résécabilité dès le diagnostic. Un total de 814 patients a été inclus entre 2014 et 2017 dans 15 centres participant à la cohorte prospective BACAP (la base nationale anatomo-clinique sur l’adénocarcinome pancréatique). Trois groupes ont été définis : résécable (Res), localement avancé (LA), et métastatique (Met).

Les variables ont été analysées et un score prédictif a été établi. Parmi les 814 patients, 703 ont pu être évalués : 164 Res, 266 LA, et 273 Met. L’âge médian des patients était respectivement de 69, 71 et 69 ans. Les survies médianes étaient de 21, 15 et 9 mois. Six critères étaient significativement associés à une probabilité plus faible de résécabilité en analyse multivariée : thrombose veineuse/artérielle (p = 0,017), statut de performance 1 (p = 0,032) ou ≥ 2 (p = 0,010), douleur (p = 0,003), perte de poids ≥ 8 % (p = 0,019), topographie de la tumeur (corps/queue) (p = 0,005), et taille maximale de la tumeur entre 20–33 mm (p < 0,013) ou > 33 mm (p < 0,001).

Le score BACAP a été établi à partir de ces critères, avec une précision de 81,17 % et une aire sous la courbe ROC de 0,82 (intervalle de confiance à 95 % : 0,78–0,86). La présence de critères péjoratifs ou un score BACAP < 50 % indique qu’un bilan complémentaire, voire un traitement néoadjuvant, peut être justifié.

PMID : 32218346 ; Cancers (Basel). 2020 Mar 25;12(4):783

Auteurs

Nicolle R, Canivet C, Palazzo L, Napoléon B, Ayadi M, Pignolet C, Cros J, Gourgou S, Selves J, Torrisani J, Dusetti N, Cordelier P, Buscail L, Bournet B; BACAP Consortium.

Contexte

Nous utilisons la biopsie par aspiration à l’aiguille fine guidée par écho-endoscopie pour diagnostiquer cytopathologiquement et prélever des acides nucléiques à partir des tumeurs primitives, quel que soit le stade de la maladie.

Méthodes

397 patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique confirmé ont été inclus et suivis dans le cadre d’une étude prospective multicentrique. L’ADN et l’ARNm ont été extraits à partir de matériel tumoral primaire obtenu par biopsie à l’aiguille fine guidée par écho-endoscopie, puis analysés respectivement par séquençage ciblé à haut débit et RNAseq.

Résultats

La fréquence allélique variant du gène KRAS a été utilisée pour évaluer la cellularité tumorale, qui variait de 15 à 20 % dans toutes les cellules, quel que soit le stade tumoral. Le profil moléculaire des tumeurs primitives métastatiques différait significativement des autres types de tumeurs, avec des mutations TP53 plus fréquentes (p = 0,0002), des mutations RNF43 moins fréquentes, et une composante transcriptomique de type basal plus marquée (p = 0,001). Les marqueurs moléculaires associés à une meilleure survie globale étaient : des mutations dans les gènes impliqués dans la déficience de recombinaison homologue chez les patients traités par une chimiothérapie à base de platine en première ligne (p = 0,025) et la présence du gène TP53 de type sauvage chez les patients ayant une tumeur localement avancée traitée par radiochimiothérapie (p = 0,01). Le profil transcriptomique GemPred était associé à une survie globale significativement meilleure chez les patients atteints d’un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique traités en première ligne par une chimiothérapie à base de gemcitabine (p = 0,019).

Interprétation

La combinaison d’analyses génomiques et transcriptomiques des tumeurs pancréatiques primitives permet de distinguer les tumeurs métastatiques des autres types tumoraux. Notre stratégie moléculaire pourrait aider à prédire les résultats de survie globale en fonction des traitements à base de platine, de gemcitabine ou de radiochimiothérapie.

PMID : 39383608 ; EBioMedicine. 2024 Nov;109:105373